Специфический иммунодепрессивный препарат. Антагонист рецепторов интерлейкина-6
Раствор для п/к введения в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или слегка желтоватого цвета жидкости.
| 1 шприц-тюбик | |
| тоцилизумаб | 162 мг |
Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 0.18 мг, L-аргинин — 0.132 мг, L-аргинина гидрохлорид — 18.8 мг, L-метионин — 4.03 мг, L-гистидин — 1.4 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 1.9 мг, вода д/и — до 0.9 мл.
0.9 мл — шприц-тюбики (4) — пачки картонные.
0.9 мл — шприц-тюбики (1) — автоинжекторы (4) — пачки картонные.
Механизм действия
Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.
Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей.
Доклинические данные безопасности
Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.
Влияние на фертильность: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность.
Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при в/в введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.
Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сут в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.
Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.
Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.
Доклинические данные безопасности при в/в применении тоцилизумаба у яванских макак не отличаются от таковых при п/к применении тоцилизумаба.
Всасывание
У пациентов с ревматоидным артритом, получающих тоцилизумаб п/к, время достижения пиковой концентрации тоцилизумаба составляет около 2.8 дней. Биодоступность тоцилизумаба при п/к введении составляет 80%.
Распределение
После п/к введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с ревматоидным артритом Vd в центральной камере составляет 3.5 л, в периферической камере — 2.9 л, Vd в равновесном состоянии составляет 6.4 л.
Выведение
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч у пациентов с ревматоидным артритом. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.
При ревматоидном артрите зависимый от концентрации кажущийся Т1/2 для тоцилизумаба в равновесном состоянии при п/к введении в дозе 162 мг 1 раз в неделю составляет до 13 дней, а для тоцилизумаба при п/к введении в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели — до 5 дней.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с почечной недостаточностью
Специальных исследований на больных с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства больных ревматоидным артритом, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК по формуле Кокрофта-Голта <80 мл/мин и ≥50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.
Пол, раса, пожилой возраст
Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с ревматоидным артритом показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба нс требуется.
— ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами, в т.ч. для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.
— гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе;
— активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез);
— комбинация с ингибиторами ФНОα или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами;
— возраст до 18 лет.
С осторожностью
Инфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессанты (в т.ч. и препарат Актемра), наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочное действие»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете). Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой степени активности, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы.
Осложнения дивертикулита: у пациентов с ревматоидным артритом отмечались случаи перфорации дивертикула. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актемра, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности «печеночных» трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью.
Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз без признаков печеночной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»). Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра у пациентов с показателями АЛТ или ACT, превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1.5 раза. Терапия препаратом Актемра не рекомендуется при показателе АЛТ или ACT, превышающем ВГН более чем в 5 раз. При ревматоидном артрите следует мониторировать АЛТ и ACT 1 раз в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от активности «печеночных» трансаминаз представлены в разделе «Режим дозирование».
Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) (см. раздел «Побочное действие»). При ревматоидном артрите следует оценивать показатели липидного обмена 1 раз в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии препаратом Актемра. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Общие рекомендации
Препарат Актемра для п/к введения вводится с использованием одноразового шприц-тюбика или автоинжектора.
Первая инъекция должна быть произведена под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Рекомендуется каждый раз менять места п/к инъекций (передняя брюшная стенка, бедро или плечо), не следует вводить препарат в места родинок, шрамов, в места повышенной чувствительности кожи, гематом, покраснения, повреждения и уплотнения кожи.
Препарат Актемра в лекарственной форме «раствор для п/к введения» не предназначен для в/в введения!
Нельзя использовать препарат при его помутнении, наличии посторонних включении и изменении окраски.
Ревматоидный артрит
Препарат Актемра для п/к введения вводится п/к в дозе 162 мг 1 раз в неделю. Препарат Актемра может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).
При переходе пациента с в/в на подкожный способ введения препарата Актемра первую п/к инъекцию следует произвести вместо следующем плановой в/в инфузии под руководством квалифицированного медицинского работника. Клиническая эффективность тоцилизумаба при п/к введении сопоставима с таковой при в/в введении.
Необходимо оценить возможность самостоятельного использования препарата Актемра пациентом в домашних условиях. При развитии симптомов серьезной аллергической реакции пациенту может потребоваться немедленная медицинская помощь. Следует проинформировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникших симптомах аллергической реакции до проведения следующей инъекции препарата.
Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей
Повышение активности «печеночных» ферментов.
| Значение показателя | Коррекция лечения |
| Превышение ВГН* в >1-3 раза | При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого БПВП**. При устойчивом повышении активности трансаминаз в данном диапазоне снизить частоту инъекций препарата Актемра до 1 раза в 2 недели до нормализации показателей АЛТ или ACT. Возобновить лечение препаратом с частотой 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в соответствии с клинической необходимостью. |
| Превышение ВГН в >3-5 раз | Прервать лечение препаратом Актемра до снижения показателя до уровня менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в >1-3 раза (см. выше). Прекратить лечение препаратом Актемра при устойчивом повышении показателя, превышающем ВГН более чем в 3 раза (подтвержденное при повторном исследовании). |
| Превышение ВГН более чем в 5 раз | Прекратить лечение препаратом Актемра. |
ВГН* — верхняя граница нормы
БПВП** — базисные противовоспалительные препараты
Низкое абсолютное число (АЧН):
| Значение показателя (число клеток×109/л ) | Коррекция лечения |
| АЧН >1 | Дозу не изменять. |
| АЧН 0.5-1 | Прервать лечение препаратом Актемра. При увеличении показателя до >100×103/мкл возобновить лечение препаратом с частотой п/к инъекций 1 раз каждые 2 недели и увеличить частоту п/к инъекций до 1 раза каждую неделю в соответствии с клинической необходимостью. |
| АЧН <0.5 | Прекратить лечение препаратом Актемра. |
Низкое число тромбоцитов:
| Значение показателя (число клеток×103/мкл) | Коррекция лечения |
| 50-100 | Прервать лечение препаратом Актемра. При увеличении показателя >100×103/мкл возобновить лечение препаратом Актемра с частотой п/к инъекций 1 раз каждые 2 недели и увеличить частоту п/к инъекций до 1 раза каждую неделю в соответствии с клинической необходимостью. |
| <50 | Прекратить лечение препаратом Актемра. |
Инструкция по применению и уничтожению неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности
Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Но возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Дозирование в особых случаях
Пожилые пациенты
Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»). Применение тоцилизумаба у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «С осторожностью»).
Дети
Безопасность и эффективность п/к применения тоцилизумаба у детей не установлены.
Инструкция по использованию шприц-тюбика
Устройство предназначено только для однократного использования.
Перед применением шприц-тюбика необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией.
1. Осмотр шприц-тюбика
Извлеките упаковку со шприц-тюбиком из холодильника. Затем извлеките шприц-тюбик с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц-тюбик, а также лекарственный препарат, находящийся в нем.
Нельзя использовать шприц-тюбик в случае:
— помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц;
— изменения цвета (раствор имеет цвет, отличный от указанного в разделе «Описание лекарственной формы»);
— повреждения любых частей шприц-тюбика;
— истечения срока годности (годен до…), указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприц-тюбика.
Не снимайте колпачок шприц-тюбика до Этапа 5.
2. Доведение шприц-тюбика до комнатной температуры
Оставьте шприц-тюбик при комнатной температуре в течение приблизительно 25-30 мин. Не следует согревать шприц-тюбик каким-либо другим способом.
3. Обработка рук
Вымойте руки водой с мылом.
4. Выбор и подготовка места инъекции
Инъекции рекомендуется производить в переднюю и среднюю поверхность середины бедра, в нижнюю часть живота, за исключением области диаметром пять сантиметров непосредственно вокруг пупка. Если инъекция производится медицинским специалистом или лицом, ухаживающим за пациентом, также возможно делать инъекции в наружную поверхность плеча. Необходимо каждый раз менять место введения препарата (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на три сантиметра от области предыдущей инъекции). Следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Не следует вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением, повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением и/или реакцией после предшествующих инъекций.
Тщательно обработайте намеченную область спиртовой салфеткой. Подождите, пока обработанный участок подсохнет. Не касайтесь данной области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.
5. Подготовка шприц-тюбика
Аккуратно удерживая шприц-тюбик и не нажимая на поршень, осторожно снимите защитный колпачок с иглы. После удаления колпачка следует немедленно использовать шприц-тюбик. В случае, если шприц-тюбик не был использован в течение 5 мин после снятия колпачка, он подлежит утилизации, и вместо него следует использовать новый шприц-тюбик. Не надевайте защитный колпачок после снятия.
6. Введение препарата
Двумя пальцами соберите кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Удобно удерживая шприц-тюбик другой рукой и не нажимая на поршень, введите иглу в кожную складку под углом 45-90° (угол введения зависит от толщины подкожной складки)
Плавно нажимая на поршень, медленно введите весь лекарственный препарат.
Не прекращайте давить на поршень шприц-тюбика пока полностью не извлечете иглу из кожи!
После введения всей дозы выньте иглу из кожи, не отпуская поршень шприц-тюбика.
В момент отпускания поршня приводится в действие спусковой механизм и пружина, находящаяся над иглой в сжатом состоянии, освобождается (разжимается) и обеспечивает втягивание иглы внутрь защитного корпуса.
Прижмите ватным тампоном место введения лекарственного препарата. При необходимости заклейте место инъекции пластырем.
7. Утилизация шприц-тюбика
Надевать защитный колпачок на шприц-тюбик не требуется. Использованный шприц-тюбик и колпачок необходимо поместить в стойкий к прокалыванию контейнер (емкость). Данный контейнер (емкость) следует хранить в местах, недоступных для детей. Заполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендациями медицинских специалистов. Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Инструкция по использованию автоинжектора
Устройство предназначено только для однократного использования.
Перед применением автоинжектора необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией.
1. Осмотр автоинжектора
Извлеките упаковку с автоинжектором из холодильника. Затем извлеките автоинжектор из картонной пачки. Осмотрите его, а также лекарственный препарат, находящийся в нем, через контрольное окошко.
Нельзя использовать автоинжектор в случае:
— помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц;
— изменения цвета (раствор имеет цвет, отличный от указанного в разделе «Описание лекарственной формы»);
— повреждения любых частей автоинжектора;
— истечения срока годности (годен до…), указанного на картонной пачке, а также на этикетке автоинжектора.
Не снимайте колпачок автоинжектора до Этапа 5.
2. Доведение автоинжектора до комнатной температуры
Оставьте автоинжектор при комнатной температуре в течение не более 45 мин. Не следует согревать автоинжектор каким-либо другим способом.
3. Обработка рук
Вымойте руки водой с мылом.
4. Выбор и подготовка места инъекции
Инъекции рекомендуется производить в переднюю и среднюю поверхность середины бедра, в нижнюю часть живота под пупком, за исключением области диаметром пять сантиметров непосредственно вокруг пупка. Если инъекция производится медицинским специалистом или лицом, ухаживающим за пациентом, также возможно делать инъекции в наружную поверхность плеча. Необходимо каждый раз менять место введения препарата (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на три сантиметра от области предыдущей инъекции). Следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Не следует вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением, повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением и/или реакцией после предшествующих инъекций.
Тщательно обработайте намеченную область спиртовой салфеткой. Подождите, пока обработанный участок подсохнет. Не касайтесь данной области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.
5. Подготовка автоинжектора
Крепко удерживая автоинжектор одной рукой, другой рукой снимите защитный колпачок, после чего становится видна часть защищающего иглу цилиндра с фиолетовым ободком. Защитный колпачок содержит подвижную металлическую трубку.
Запрещается надевать защитный колпачок повторно. Выбросить колпачок в стойкий к прокалыванию контейнер или контейнер для игл.
Примечание: после удаления колпачка следует немедленно использовать автоинжектор. В случае, если автоинжектор не был использован в течение 5 мин после снятия колпачка, он подлежит утилизации, и вместо него следует использовать новый автоинжектор.
6. Расположение автоинжектора к месту предполагаемой инъекции
Двумя пальцами соберите кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Не нажимая на кнопку активации, удерживая автоинжектор другой рукой, плотно прижмите защищающий иглу цилиндр к вершине кожной складки под прямым углом (90°).
Плотно прижимайте автоинжектор к коже до тех пор, пока защищающий иглу цилиндр полностью не уйдет внутрь автоинжектора. Только после этого автоинжектор активируется и становится готовым к выполнению инъекции.
7. Введение препарата
Крепко удерживая автоинжектор, нажмите кнопку активации большим пальцем и сразу отпустите ее. Слышимый щелчок свидетельствует о начале инъекции. В процессе инъекции контрольное окошко постепенно заполняется фиолетовым индикатором.
Не отпускайте автоинжектор в течение 20 секунд для завершения инъекции. .При возврате кнопки активации в исходное положение может быть слышен второй щелчок. После завершения инъекции контрольное окошко станет полностью фиолетовым.
Убедитесь, что большой палец руки убран с кнопки активации автоинжектора. По истечении 20 сек, держа автоинжектор под прямым углом (90°) к коже, извлеките его. Защищающий иглу цилиндр автоматически закроет ее, что предупредит возможные повреждения, вызванные иглой.
Предостережение: если фиолетовый индикатор не полностью заполняет контрольное окошко:
— возможно, что защищающий иглу цилиндр закрыт не полностью — в этом случае не касайтесь кончика автоинжектора, поскольку в данной ситуации возможны повреждения, вызываемые иглой;
— возможно неполное введение препарата — не пытайтесь вновь использовать автоинжектор, не повторяйте инъекцию, обратитесь к наблюдающему вас медицинскому специалисту. После введения препарата протрите место инъекции спиртовой салфеткой.
8. Утилизация автоинжектора
Надевать защитный колпачок на автоинжектор не требуется. Использованный автоинжектор и колпачок следует поместить в стойкий к прокалыванию контейнер (емкость). Данный контейнер (емкость) следует хранить в местах, недоступных для детей. Заполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендациями медицинских специалистов.
Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).
Таблица 1. Обобщенные данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у больных с ревматоидным артритом, получавших препарат Актемра в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратам (вся контролируемая популяция)
| Система Орган Класс | Очень часто | Часто | Нечасто |
| Инфекции | инфекции верхних дыхательных путей | флегмона, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex I типа и Herpes zoster | дивертикулит |
| Со стороны системы пищеварения | боли в животе, язвы ротовой полости, гастрит | стоматит, язва желудка, перфорация ЖКТ | |
| Со стороны кожи и ее придатков | сыпь, зуд, крапивница | ||
| Со стороны нервной системы | головная боль, головокружение | ||
| Изменения лабораторных показателей | повышение активности «печеночных» трансаминаз, увеличение массы тела, повышение общего билирубина | ||
| Со стороны сердечнососудистой системы | повышение АД | ||
| Со стороны крови и лимфатической системы | лейкопения, нейтропения | ||
| Со стороны обмена веществ | гиперхолестеринемия | гипертриглицеридемия | |
| Со стороны организма в целом и реакции в месте введения | периферические отеки, реакции гнперчувствительности, реакции в месте введения (эритема, боль) | анафилактические реакции | |
| Со стороны дыхательной системы | кашель, одышка | ||
| Со стороны органа зрения | конъюнктивит | ||
| Со стороны мочевыделительной системы | нефролитиаз |
