Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-белого цвета, круглые, двояковыпуклые, цилиндрической формы, с гравировкой «62.5» на одной стороне.
| 1 таб. | |
| бозентан (в форме моногидрата) | 62.5 мг |
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 6.959 мг, крахмал прежелатинизированный — 3.125 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 3.75 мг, повидон К90 — 0.825 мг, глицерил трибегенат — 2.475 мг, магния стеарат — 0.825 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза — 1.56 мг, триацетин — 0.2 мг, тальк — 0.72 мг, титана диоксид CI 77891 (Е171) — 0.991 мг, железа оксид желтый CI 77492 (Е172) — 0.007 мг, железа оксид красный CI 77491 (Е172) — 0.002 мг, этилцеллюлозы водная дисперсия (твердая часть) — 0.52 мг.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-белого цвета, овальные, двояковыпуклые, цилиндрической формы, с гравировкой «125» на одной стороне.
| 1 таб. | |
| бозентан (в форме моногидрата) | 125 мг |
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 13.918 мг, крахмал прежелатинизированный — 6.25 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 7.5 мг, повидон К90 — 1.65 мг, глицерил трибегенат — 4.95 мг, магния стеарат — 1.65 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза — 2.34 мг, триацетин — 0.3 мг, тальк — 1.08 мг, титана диоксид CI 77891 (Е171) — 1.486 мг, железа оксид желтый CI 77492 (Е172) — 0.011 мг, железа оксид красный CI 77491 (Е172) — 0.003 мг, этилцеллюлозы водная дисперсия (твердая часть) — 0.78 мг.
14 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.
Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов (АЭР) с афинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ЕТА и ЕТВ). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТА и ЕТВ расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki=4.1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТВ (Кi=38-730 нмоль).
Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.
Эффективность
Эффективность у взрослых больных с ЛАГ
Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с ЛАГ III-IV функционального класса (ФК) показали, что при добавлении бозентана к стандартной терапии, которая может включать антикоагулянты, вазодилататоры (например, блокаторы медленных кальциевых каналов), диуретики, кислородотерапию и дигоксин, но не включает эпопростенол, достоверно повышается толерантность к физическим нагрузкам. Основной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6-минутной ходьбой на 12-й неделе в первом исследовании и на 16-й — во втором. Улучшение переносимости физической нагрузки наблюдалось после 4 недель терапии, было очевидным на 8-й неделе и сохранялось до 28-й недели двойного слепого лечения в подгруппе из выборки больных. У получающих лечение бозентаном отмечено снижение выраженности симптомов ЛАГ. Также у пациентов этой подгруппы отмечено улучшение выраженности одышки при проведении теста с ходьбой.
В первом исследовании показано, что применение бозентана сопровождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии. Результаты исследования применения бозентана у пациентов с ЛАГ II ФК (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой — 435 м) в течение 6 месяцев показали снижение частоты клинического ухудшения у пациентов, а также — сокращение числа летальных исходов и госпитализаций по причине ЛАГ. В связи с ухудшением течения ЛАГ в группе пациентов, получающих бозентан, отмечен 1 случай госпитализации, в то же время в группе пациентов, не получающих бозентан — 3 случая. При наблюдении в течение 6 месяцев зарегистрировано по 1 случаю летального исхода в каждой группе, что не позволяет оценить влияние бозентана на выживаемость.
У пациентов с ЛАГ III ФК и синдромом Эйзенменгера, ассоциированном с врожденными пороками сердца, при применении бозентана в дозах 62.5 мг 2 раза/сут и 125 мг 2 раза/сут через 16 недель терапии не было отмечено ухудшения гипоксемии (сатурация кислорода в плазме крови возросла на 1%). Среднее сосудистое сопротивление в легочной артерии значительно снизилось, улучшилась переносимость физической нагрузки (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 м).
В исследовании бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК, ассоциированной с ВИЧ инфекцией, показан достоверный прирост толерантности к физической нагрузке.
Улучшение показателей выживаемости в отдаленные сроки отмечено у всех больных, получающих бозентан в двух плацебо-контролируемых исследованиях, а также в их продлениях. Средняя продолжительность применения бозентана составляет 1.9+0.7 лет (от 0.1 года до 3.3 лет), наблюдение проводили в течение 2±0.6 лет. У большей части больных подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и III ФК (84%). Общая выживаемость в популяции в целом через 1 год применения бозентана составляет 93%, а через 2 года — 84% (оценка по методу Каплан-Майера). Выживаемость у больных с первичной ЛАГ через 1 и 2 года оказалась выше — 96% и 89%, соответственно. По данным сравнительного исследования в 6 специализированных центрах (682 больных) выживаемость у больных с первичной ЛАГ, получающих бозентан, сопоставима с соответствующими показателями эпопростенола.
У пациентов с системной склеродермией оценка выживаемости по методу Каплан-Майера была ниже.
Изучение эффективности у детей с ЛАГ
Оценка параметров фармакокинетики у детей с ЛАГ проводилась в течение 12 недель применения бозентана.
Анализ гемодинамических показателей свидетельствует об увеличении сердечного индекса (СИ) на 0.5 л/мин/м2, а также о снижении давления в легочной артерии (ДЛА) на 8 мм рт.ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) на 389 дин×с×см-5.
Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей
Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что применение бозентана сопровождается достоверным уменьшением числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо в течение всего периода лечения.
В исследовании продолжительностью 16 недель у больных, получающих бозентан, в среднем отмечено 1.4 случая возникновения новых язвенных поражений, а у получающих плацебо — 2.7 случая (р=0.0042). В другом исследовании, продолжительностью 24 недели, новые язвенные поражения конечностей отмечены в 1.9 и 2.7 случаях, соответственно (р=0.0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.
Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа больных с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у больных в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. После в/в введения бозентана объем его распределения и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются — со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение Cmax в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.
Всасывание
Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема препарата внутрь.
Распределение
Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном, с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного в/в введения в дозе 250 мг Vd составляет 18 л.
Метаболизм и выведение
После однократного в/в введения в дозе 250 мг клиренс — 8.2 л/ч. T1/2 — 5.4 ч.
При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50-65% от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3-5 дней.
Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками.
В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых больных концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У больных с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.
Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (насос экспорта солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых и детей старше 2-х лет не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.
Дети старше 2 лет
Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 [BREATHE-3]). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза/сут в дозах 31.25 мг, 62.5 мг и 125 мг составляют 3.496 нг×ч/мл (49%), 5.428 нг×ч/мл (79%) и 6.124 нг×ч/мл (27%), соответственно, и были ниже, чем значения 8.149 нг×ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составила 43%, 67% и 75%, от соответствующих показателей у взрослых.
Нарушение функции печени
У больных с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у больных с легкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033 — на 33%. У больных с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4.7 раз выше, а активного метаболита Ro 48-5033 — в 12.4 раза выше, чем у больных ЛАГ с сохранной функцией почек.
Фармакокинетика бозентана у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения препарата Траклир у больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек
У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Применение бозентана у больных, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.
Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3 лет, включая:
— первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию;
— вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;
— ЛАГ, ассоциированную с врожденными пороками сердца и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.
— нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
— исходное повышение активности печеночных трансаминаз (ACT и/или АЛТ) более чем в 3 раза от ВГН;
— одновременный прием циклоспорина А;
— применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
— возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма);
— повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата.
С осторожностью
Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.), ХОБЛ, легкие нарушения функции печени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); при ЛАГ I ФК (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения).
Не установлено влияния препарата Траклир на заживление существующих дигитальных язв.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой.
Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ
Применение у взрослых
Начальная доза препарата Траклир составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей в 125 мг 2 раза/сут. У части больных при неэффективности применения препарата Траклир при приеме дозы 125 мг 2 раза/сут, возможно некоторое повышение толерантности к физической нагрузке при увеличении дозы до 250 мг 2 раза/сут. Необходимо внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое влияние препарата на печень.
Прекращение терапии
Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом Траклир. Сведений о клинически значимом ухудшении в течении ЛАГ в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния больных и предотвратить синдром отмены, дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей
Начальная доза препарата Траклир составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем дозу повышают до поддерживающей — 125 мг 2 раза/сут.
Клиническое состояние больных необходимо контролировать регулярно, внимательно оценивая соотношения польза/риск для дальнейшей терапии препаратом Траклир и учитывая возможность негативного влияния препарата на функцию печени.
Данные об эффективности и безопасности препарата у детей до 18 лет отсутствуют.
Применение в особых группах больных
У больных с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы препарата. Применения препарата Траклир у больных со средней степенью тяжести и тяжелыми нарушениями функции печени (7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью) следует избегать.
У больных с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы препарата.
У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата.
У больных старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.
Применение у детей старше 3 лет и у пациентов с низкой массой тела
Легочная артериальная гипертензия
У детей с ЛАГ старше 3 лет, а также у пациентов с низкой массой тела (менее 40 кг), препарат Траклир применяется в дозах, исходя из расчета массы тела ребенка/пациента:
| Масса тела | Начальная доза (4 недели) | Поддерживающая доза |
| от 10 до 20 кг | 1 раз/сут 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг) | 2 раза/сут 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг) |
| от 20 до 40 кг | 2 раза/сут 31.25 мг (1/2 таб. по 62.5 мг) | 2 раза/сут 62.5 мг |
| более 40 кг | 2 раза/сут 62.5 мг | 2 раза/сут 125 мг |
Снижение числа новых дигитальных язв при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей
Данные по эффективности и безопасности применения у пациентов до 18 лет отсутствуют.
Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены. Для подбора дозы у таких больных, пожалуйста, используйте информацию, указанную в таблице подбора дозы у детей с ЛАГ.
В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 больных получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг и 1838 больных получали плацебо.
Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель.
Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и у 0.5% получающих плацебо) отмечали головную боль (11.5% против 9.8%), отеки нижних конечностей и/или задержка жидкости (13.2% против 10.9%), повышение активности печеночных трансаминаз ACT и/или АЛТ (10.9% против 4.6%) и анемия/снижение гемоглобина (9.9% против 4.9%). Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина.
Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1000); очень редко (<1/10 000). Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения препарата, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований, и отмечены курсивом.
Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, снижение гемоглобина; частота неизвестна — анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии; нечасто — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)2; анафилактический и/или ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль3.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — обморок4, ощущение сердцебиения4, приливы крови к коже лица, снижение АД4.
Со стороны пищеварительной системы: часто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто — повышение активности печеночных трансаминаз, ассоциированное с гепатитом и/или желтухой; редко — цирроз печени, недостаточность функции печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — покраснение кожи.
Общие расстройства и нарушения в месте инъекции: очень часто — периферические отеки, задержка жидкости.
1 — Частота не может быть оценена по имеющимся данным.
2 — Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9.9% больных, которые получали бозентан, и у 9.1% — плацебо.
3 — Головную боль отмечали 11.5% больных, которые получали бозентан и 9.8% — плацебо.
4 — Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.
5 — Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13.2% больных, которые получали бозентан и 10.9% — плацебо.
В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении препарата Траклир у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Траклир.
Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (АС-052-356[ВRЕАТН-3])
Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза/сут в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали приливы крови к коже лица (21%), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16% для каждой побочной реакции).
Изменения лабораторных показателей
Изменение активности печеночных трансаминаз
В клинической программе дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени.
Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность печеночных трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы препарата Траклир или после ее снижения, тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.
В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более у 11.2% больных, получавших бозентан и у 2.4% — плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН отмечено у 3.6% пациентов, получающих бозентан и у 0.4% — плацебо. Отмечено, что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0.2% случаев (5 больных), получающих бозентан и в 0.3% случаев (6 больных) — плацебо.
Гемоглобин
Снижение гемоглобина ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8% больных, получающих бозентан и у 3.9% — плацебо.
Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сут в течение 2 месяцев у больных с другими заболеваниями, помимо легочной артериальной гипертензии. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности.
Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приема 10 000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе.
Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP450 и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана (см. кетоконазол). Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное — на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (такого, как вориконазол).
